癌幹細胞論述

癌幹細胞[編輯]

維基百科,自由的百科全書

 

若針對癌幹細胞做治療,則可抑制腫瘤;若針對腫瘤細胞做治療,則續存的癌幹細胞仍會發展成腫瘤

癌症幹細胞(英語:Cancer Stem Cell,簡稱:CSC),又稱癌幹細胞、腫瘤幹細胞,是指具有幹細胞性質的癌細胞,也就是具有「自我複製」(self-renewal)以及「具有多細胞分化」(differentiation)等能力。通常這類的細胞被認為有形成腫瘤,發展成癌症的潛力,特別是隨著癌症轉移出去後,產生新型癌症的來源。

腫瘤內許多的細胞,其實只有一群細胞具有永生不死、持續分裂、分化的能力,而這些細胞,就稱為癌症幹細胞。

治療[編輯]

癌症幹細胞被認為是造成癌症轉移、復發,或是腫瘤對於化療、放射性療法產生抗性的原因之一。目前針對這個理論,學者希望研究出針對癌症幹細胞的療法,能夠專一性地殺死癌症幹細胞,以降低腫瘤產生抗藥性或是轉移的現象。

目前的癌症療法都是基於動物實驗的結果,目前的認知是只要癌症療法能將動物身上的腫瘤有效地縮小,就會被認為有其療效,然而要將實驗結果對照到人體醫療上仍有相當大的差距。比如說,以小鼠為例,生活週期很難超過兩年,如此短的生活週期無法提供癌症復發的動物模型可供研究。

而癌症幹細胞的理論認為,因為現行的治療都無法專一性的針對癌症幹細胞,而癌症幹細胞在腫瘤裡其實只佔一小部分,只要化療、放射性療法沒有殺死所有的癌症幹細胞,就會有抗藥性或是復發的風險出現。

癌症幹細胞

 

維基百科,自由的百科全書

Cancer stem cell

Cancer stem cells (CSCs) are cancer cells (found within tumors or hematological cancers) that possess characteristics associated with normal stem cells, specifically the ability to give rise to all cell types found in a particular cancer sample. CSCs are therefore tumorigenic (tumor-forming), perhaps in contrast to other non-tumorigenic cancer cells. CSCs may generate tumors through the stem cell processes of self-renewal and differentiation into multiple cell types. Such cells are hypothesized to persist in tumors as a distinct population and cause relapse and metastasis by giving rise to new tumors. Therefore, development of specific therapies targeted at CSCs holds hope for improvement of survival and quality of life of cancer patients, especially for patients with metastatic disease

癌幹細胞(CSCs)是具有與正常幹細胞相關的特徵的癌細胞(發現在腫瘤或血液癌症中),特別是引起特定癌症樣品中所發現的具有幹細胞類型的能力之腫瘤細胞。CSCs因此是致瘤性的(腫瘤形成),可能與其他非致瘤性癌細胞之特性相反。CSCs可能於細胞過程通過自我更新和分化的產生為多種腫瘤細胞類型。這樣的細胞被假設為持續生成增生腫瘤,並通過產生新的腫瘤引起復發和轉移。因此,具體針對腫瘤幹細胞的治療的發展帶來了改善癌症患者生存和改善生活品質希望,尤其是對轉移性疾病患者。

Existing cancer treatments have mostly been developed based on animal models, where therapies able to promote tumor shrinkage were deemed effective. However, animals do not provide a complete model of human disease. In particular, in mice, whose life spans do not exceed two years, tumor relapse is difficult to study.

現有的癌症治療大多是基於動物模型開發的,其中能夠促進腫瘤縮小的療法被認為是有效的。然而,動物不能提供完整的人類疾病模型。特別是,在壽命不超過兩年的小鼠中,腫瘤復發難以研究。

The efficacy of cancer treatments is, in the initial stages of testing, often measured by the ablation fraction of tumor mass (fractional kill). As CSCs form a small proportion of the tumor, this may not necessarily select for drugs that act specifically on the stem cells. The theory suggests that conventional chemotherapies kill differentiated or differentiating cells, which form the bulk of the tumor but do not generate new cells. A population of CSCs, which gave rise to it, could remain untouched and cause relapse.

癌症治療的療效在測試的初始階段通常通過腫瘤塊的消融分數來測量(分數殺死)。由於CSCs佔腫瘤的一小部分,這可能不一定是用於特異性幹細胞的藥物的選擇。該理論認為常規的化學療法可以殺死大部分已分化的細胞或在進行分化腫瘤細胞而不針對可增生之新細胞。這種情況會造成CSC可能保持不被攻擊,並導致復發。

 

Cancer stem cells were first identified by John Dick in acute myeloid leukemia in the late 1990s. Since the early 2000s they have been an intense cancer research focus.

約翰·迪克(John Dick)在20世紀90年代末期發現了急性骨髓性白血病中的癌症幹細胞。自二十世紀二十年代初以來,它們一直是癌症研究的重點。[1]

 

Tumor propagation models[edit]

In different tumor subtypes, cells within the tumor population exhibit functional heterogeneity and tumors are formed from cells with various proliferative and differentiation capacities.[2] This functional heterogeneity among cancer cells has led to the creation of multiple propagation models to account for heterogeneity and differences in tumor-regenerative capacity: the cancer stem cell (CSC) and stochastic model.

腫瘤傳播模型[ 編輯]

在不同的腫瘤亞型中,腫瘤群體內的細胞表現出功能異質性,腫瘤由具有各種增殖和分化能力的細胞形成。[2]癌細胞之間的這種功能異質性導致了多種繁殖模型的創建,以解決腫瘤再生能力的異質性和差異:癌症幹細胞(CSC)和隨機模型。

 

 

The cancer stem cell model[edit]

The cancer stem cell model, also known as the Hierarchical Model proposes that tumors are hierarchically organized (CSCs lying at the apex[3] (Fig. 3).) Within the cancer population of the tumors there are cancer stem cells (CSC) that are tumorigenic cells and are biologically distinct from other subpopulations[4] They have two defining features: their long-term ability to self-renew and their capacity to differentiate into progeny that is non-tumorigenic but still contributes to the growth of the tumor. This model suggests that only certain subpopulations of cancer stem cells have the ability to drive the progression of cancer, meaning that there are specific (intrinsic) characteristics that can be identified and then targeted to destroy a tumor long-term without the need to battle the whole tumor.

 

癌症幹細胞模型[ 編輯]

癌症幹細胞模型也稱為分層模型,提出腫瘤分層組織(CSCs位於頂點[3])(圖3)。在腫瘤的腫瘤群體內有癌幹細胞(CSC),是致瘤性細胞,在生物學上與其他亞群不同[4]。它們具有兩個定義特徵:它們具有長期的自我更新能力及其分化成非致瘤性但仍有助於腫瘤生長的後代的能力。該模型表明,只有某些癌症幹細胞亞群才有能力推動癌症的進展,這意味著有特定的(內在的)特徵可以被識別出來,然後靶向長期破壞腫瘤,而不需要對整個腫瘤進行戰鬥。[5]

Stochastic model[edit]

In order for a cell to become cancerous it must undergo a significant number of alterations to its DNA sequence. This cell model suggests these mutations could occur to any cell in the body resulting in a cancer. Essentially this theory proposes that all cells have the ability to be tumorigenic making all tumor cells equipotent with the ability to self-renew or differentiate, leading to tumor heterogeneity while others can differentiate into non-CSCs [4][6] The cell’s potential can be influenced by unpredicted genetic or epigenetic factors, resulting in phenotypically diverse cells in both the tumorigenic and non-tumorigenic cells that compose the tumor.

隨機模型[ 編輯]

為了使細胞產生癌變,它必須經歷大量的DNA序列的改變。該細胞模型表明,這些突變可能發生在身體中的任何細胞中而導致癌症。本質上,這理論認為,所有的細胞具有均等的自我更新和分化能力,而產生致瘤之能力,而其他細胞可以分化成非的CSC [4] [6]細胞從而導致細胞腫瘤的異質性,此異質性潛力受未知遺傳或表觀遺傳因素的影響,導致構成腫瘤的表型多樣的細胞在致瘤性和非致瘤性細胞中表現。[7]

These mutations could progressively accumulate and enhance the resistance and fitness of cells that allow them to outcompete other tumor cells, better known as the somatic evolution model.[4] The clonal evolution model, which occurs in both the CSC model and stochastic model, postulates that mutant tumor cells with a growth advantage outproliferate others. Cells in the dominant population have a similar potential for initiating tumor growth[8]

這些突變可以逐漸積累和增強細胞的抵抗力和適應性,使其能夠超越其他腫瘤細胞,更好地被稱為體細胞進化模型。[4]克隆進化模型發生在CSC模型和隨機模型中,假設具有生長優勢的突變型腫瘤細胞超過其他模型。優勢種群中的細胞具有起始腫瘤生長的相似潛力[8](圖4)。

Figure 4: In the clonal evolution model, all undifferentiated cells have similar possibility to change into a tumorigenic cell.

圖4:在克隆進化模型中,所有未分化的細胞具有相似的變化為致瘤細胞的可能性。

[9] These two models are not mutually exclusive, as CSCs themselves undergo clonal evolution. Thus, the secondary more dominant CSCs may emerge, if a mutation confers more aggressive properties[10]

[9]這兩個模型不是相互排斥的,因為CSCs自身經歷了克隆演化。因此,如果突變賦予更具侵略性的特性 [10](圖5),則可能出現次要的更主要的CSCs。

 

Tying CSC and stochastic models together[edit]

A study in 2014 argues the gap between these two controversial models can be bridged by providing an alternative explanation of tumor heterogeneity. They demonstrate a model that includes aspects of both the Stochastic and CSC models.[6] They examined cancer stem cell plasticity in which cancer stem cells can transition between non-cancer stem cells (Non-CSC) and CSC via in situ supporting a more Stochastic model.[6][11] But the existence of both biologically distinct non-CSC and CSC populations supports a more CSC model, proposing that both models may play a vital role in tumor heterogeneity.[6]

將CSC和隨機模型綁在一起[ 編輯]

2014年的一項研究認為,通過提供對腫瘤異質性的替代解釋,可以彌補這兩個有爭議的模型之間的差距。他們演示了包括隨機和CSC模型兩個方面的模型。[6]他們鑑定癌症幹細胞的可塑性,其中癌幹細胞可以非癌症幹細胞(非CSC)和CSC之間經由過渡原位支持更隨機模型。[6] [11]但是,生物學上不同的非CSC和CSC群體的存在支持更多的CSC模型,提出這兩個模型可能在腫瘤異質性中起重要作用。[6]

Figure 5: Both tumor models may play a role in the maintenance of a tumor. Initially, tumor growth is assured with a specific CSC (CSC1). With tumor progression, another CSC (CSC 2) may arise due the clonal selection. The development of a new more aggressive CSC may result from the acquisition of an additional mutation or epigenetic modification.

圖5:兩種腫瘤模型可能在維持腫瘤中發揮作用。最初,通過特定的CSC(CSC1)確保腫瘤生長。隨著腫瘤進展,可能由於克隆選擇而產生另一CSC(CSC 2)。新的更積極的CSC的發展可能是由於獲得額外的突變或表觀遺傳修飾。

 

辯論[ 編輯]

正在討論CSCs的存在,因為許多研究發現沒有具有特定特徵的細胞。[12]癌細胞必須能夠持續增殖和自我更新,以保留致癌作用所需的許多突變並維持腫瘤的生長,因為分化細胞(受Hayflick限制[13]限制))無法無限分裂。對於治療性考慮,如果大多數腫瘤細胞具有乾細胞特性,則直接靶向腫瘤大小是有效的策略。如果他們是少數,那麼針對他們可能更有效。另一個辯論是關於CSCs的起源 – 無論是從正常乾細胞的失調或獲得自我更新能力的更專業人群(這與乾細胞可塑性的問題有關)。混淆這一爭論的發現是許多癌細胞在治療挑戰下表現出表型可塑性,將其轉錄組改變為更像莖狀狀態以逃避破壞。[14]

證據[ 編輯]

CSC的第一個確鑿證據來自1997年。Bonnet和Dick分離出表達CD34,而不是CD38的白血病細胞亞群。[15]作者認為,CD34 + / CD38 -亞群能夠在組織學上與供體相似的NOD / SCID小鼠中起始腫瘤。2002年發現實體腫瘤癌幹細胞樣細胞的第一個證據,發現了人腦膠質瘤分離和表徵的克隆形成的球形細胞。人皮質神經膠質瘤體外含有表達星形膠質細胞和神經元標誌物的神經乾細胞樣細胞。[16]

在癌症研究實驗中,有時將腫瘤細胞注射到實驗動物中以建立腫瘤。隨後可以及時地進行疾病進展,並且可以測試新的藥物的療效。腫瘤形成需要引入數千或數万個細胞。經典地,這被解釋為差的方法(即,腫瘤細胞在轉移過程中失去其活力)或微環境的關鍵重要性,注射細胞的特定生物化學環境。CSC範式的支持者認為,只有少部分注射細胞,CSCs有潛力產生腫瘤。在人類急性骨髓性白血病中,這些細胞的頻率在10,000以內不到1。[15]

進一步的證據來自組織學。許多腫瘤是異質的,並且包含宿主器官原生的多種細胞類型。腫瘤轉移通常保留異質性。這表明產生它們的細胞具有產生多種細胞類型的能力,這是乾細胞的典型標誌。[15]

白血病幹細胞的存在促使研究其他癌症。最近在幾個實體腫瘤中鑑定了CSCs,包括:

腦[17]

乳房[18]

結腸[19]

子宮[20] [21] [22]

胰腺[23]

前列腺[24] [25]

黑色素瘤[26] [27] [28] [29]

多發性骨髓瘤[30] [31]

非黑色素瘤皮膚癌[32] [33]

機理和數學模型[ 編輯]

一旦假設了癌症的途徑,就有可能開發預測數學模型[34],例如,基於細胞室法。例如,異常細胞的生長可以用特異性突變概率表示。這種模型預測,對成熟細胞的反复侮辱增加了異常後代的形成和癌症的風險。[35]這些模型的臨床療效尚未建立[36]。

起源[ 編輯]

 

圖6:根據CSC模型的腫瘤的分層組織

CSCs的起源是一個積極的研究領域。答案可能取決於腫瘤類型和表型。到目前為止,尚未使用癌症幹細胞模型證明腫瘤源於單個“原始細胞”的假說。這是因為癌症幹細胞不存在於末期腫瘤中

原始假設包括在發育中的干細胞或祖細胞中的突變體,成體幹細胞或成體祖細胞中的突變體以及獲得莖樣屬性的突變體,分化細胞。這些理論往往側重於腫瘤的“原始細胞”。

假設[ 編輯]

幹細胞基因突變[ 編輯]

“ 發育過程中乾細胞生態位群體突變”假說認為,這些發育中的莖群是突變的,然後再繁殖,以致突變被許多後代共享。這些子細胞更接近於成為腫瘤,並且它們的數目增加了癌變突變的機會。[37]

成體幹細胞[ 編輯]

另一個理論將成體幹細胞(ASC)與腫瘤形成聯繫起來。這通常與具有高細胞周轉率(例如皮膚或腸)的組織相關聯。在這些組織中,ASCs是候選者,因為它們頻繁的細胞分裂(與大多數ASC相比)以及ASC的長壽命。這種組合創造了突變積累的理想情況:突變積累是推動癌症發生的主要因素。證據表明,該協會代表了一種實際現象,儘管特定癌症與特定原因有關。[38] [39]

去分化[ 編輯]

突變細胞的分化可能產生幹細胞樣特徵,表明任何細胞可能成為癌症幹細胞。換句話說,完全分化的細胞經歷突變或細胞外信號,使其回到莖狀狀態。最近在前列腺癌模型中已經證明了這一概念,其中接受雄激素剝奪治療的細胞似乎將其轉錄組瞬時改變為神經嵴幹狀細胞的轉錄組,具有這類幹細胞樣細胞的侵入性和多能性。[14]

層次[ 編輯]

腫瘤層次結構的概念聲稱腫瘤是突變細胞的異質群體,它們都具有一些突變,但在特定的表型上是不同的。一種腫瘤可以承載幾種類型的干細胞,一種是針對特定環境和其他不太成功的干細胞。這些二次線可能在其他環境中更成功,允許腫瘤適應,包括適應治療干預。如果正確,這個概念影響癌症幹細胞特異性治療方案。[40]這樣的層次結構將使確定原點的嘗試複雜化。

識別[ 編輯]

目前在大多數人類腫瘤中報導的CSCs通常使用用於鑑定在研究中相似的正常乾細胞的策略來鑑定和富集。[41]這些程序包括熒光激活細胞分選(FACS),與針對細胞表面標記和功能性方法,包括側群測定法或測定ALDEFLUOR抗體。[42]所述的CSC富集結果然後注入,以各種劑量,在免疫缺陷小鼠,以評估其腫瘤發展的能力。這種體內測定稱為有限稀釋測定。可以在低細胞數量引發腫瘤發展的腫瘤細胞亞群進一步測試連續腫瘤研究中的自我更新能力。[43]

CSC也可以通過多藥耐藥(MDR)和ATP結合盒(ABC)轉運蛋白的外排Hoechst染料來鑑定。[42]

另一種方法是球形成分析法。在特殊培養條件下,許多正常的干細胞如造血細胞或來自組織的干細胞形成可以分化的三維球體。與正常的干細胞一樣,從腦或前列腺腫瘤分離的CSCs 也具有形成不依賴於錨的球體的能力。[44]

異質性(標記)[ 編輯]

已經在各種實體瘤中鑑定了CSCs 。通常用於正常乾細胞的標誌物用於從固體和血液腫瘤中分離CSCs。已經證明細胞表面標記物可用於分離CSC富集群體,包括CD133(也稱為PROM1),CD44,CD24,EpCAM(上皮細胞粘附分子,也稱為上皮特異性抗原,ESA),THY1,ATP結合盒B5(ABCB5),[45]和CD200。

CD133(突片1)是在CD34 +幹細胞和祖細胞,內皮前體和胎兒神經乾細胞中表達的五跨膜結構域 糖蛋白。已經使用其被稱為AC133的糖基化表位檢測到。

EpCAM(上皮細胞粘附分子,ESA,TROP1)是在大多數上皮細胞的基底外側表面表達的親血性Ca 2+依賴性細胞粘附分子。

CD90(THY1)是錨定在質膜中並參與信號轉導的糖基磷脂酰肌醇 糖蛋白。它也可能介導胸腺細胞和胸腺基質之間的粘附。

CD44(PGP1)是具有粘附分子的多效性細胞信號傳導,遷移和歸巢作用。它具有多種同種型,包括CD44H,其對透明質酸和CD44V 具有高親和力,具有轉移性質。

CD24(HSA)是一種糖基化的糖基磷脂酰肌醇 – 錨定粘附分子,在B和T細胞中具有共刺激作用。

CD200(OX-2)是1型膜糖蛋白,其向免疫細胞(包括T細胞,天然殺傷細胞和巨噬細胞)遞送抑制信號。

ALDH是普遍存在的醛脫氫酶家族,其催化芳族醛氧化成羧基酸。例如,它具有將視黃醇轉化為視黃酸的作用,而維生素酸對於存活是至關重要的。[46] [47]

分離和鑑定CSCs的第一個實體惡性腫瘤是乳腺癌,它們是最強烈的研究。乳腺CSCs已經豐富了CD44 + CD24 – / low,[45] SP [48]和ALDH +亞群體。[49] [50]乳腺CSCs顯然是表型多樣的。乳腺癌細胞中的CSC標記物表達顯然是異質的,並且乳腺CSC群體在腫瘤之間變化。[51]兩個CD44 + CD24 -和CD44 + CD24 +細胞群是腫瘤起始細胞; 然而,CSC使用標記簡檔CD44 + CD49f 嗨 CD133 / 2 嗨最高度豐富。[52]

CSC已被報導在許多腦腫瘤中。幹細胞樣腫瘤細胞已經使用細胞表面標誌物包括CD133,確定[53] SSEA-1(階段特異性胚胎抗原-1),[54] EGFR [55]和CD44。[56]對於腦腫瘤幹細胞樣細胞的鑑定使用CD133的,因為腫瘤發生細胞中都CD133發現可能是有問題+和CD133 -細胞在一些神經膠質瘤和一些CD133 +腦腫瘤細胞可能不具有腫瘤起始能力。[55]

CSC在人結腸癌中報導。[57]對於它們的鑑定,細胞表面標誌物,例如CD133,[57] CD44 [58]和ABCB5,[59] ,包括克隆分析功能分析[60] ,使用和ALDEFLUOR測定。[61]使用CD133作為結腸的CSCs陽性標記產生矛盾的結果。AC133表位,但不是CD133蛋白,在結腸CSCs中特異性表達,其表達在分化時喪失。[62]此外,CD44 +結腸癌細胞和CD44 + EpCAM +細胞群與CD166的其他次級分離增強腫瘤植入的成功。[58]

多個社區體育已經報導了前列腺,[63] 肺和許多其他器官,包括肝臟,胰腺,腎臟或卵巢。[46] [64]在前列腺癌,腫瘤起始細胞已經在CD44鑑定+ [65]細胞子集作為CD44 + α2β1 +,[66] TRA-1-60 + CD151 + CD166 + [67]或ALDH + [68]的細胞群。已經報導了肺 CSCs的推定標誌物,包括CD133 +,[69] ALDH +,[70] CD44 + [71]和蛋白質5T4 +。[72]

轉移[ 編輯]

轉移是腫瘤致死的主要原因。然而,並不是每個腫瘤細胞都能轉移。這種潛力取決於決定生長,血管生成,入侵等基本過程的因素。

上皮-間充質轉換[ 編輯]

在上皮性腫瘤中,上皮 – 間質轉化(EMT)被認為是一個關鍵事件。[73] EMT並選自間充質到上皮表型(反向過渡MET)參與胚胎發育,這涉及上皮細胞的破壞體內平衡和採集遷徙間充質表型。[74] EMT似乎是由經典途徑如控制WNT和轉化生長因子β。[75]

EMT的重要特徵是在粘連接頭處損傷膜E-鈣粘蛋白,其中β-連環蛋白可能起重要作用。β-連環蛋白從Adherens結轉移到細胞核可能會導致E-鈣粘蛋白的損失,隨後發生EMT。核β連環蛋白顯然可以直接,轉錄激活EMT相關靶基因,如E-鈣粘蛋白基因阻遏SLUG(也稱為SNAI2)。[76]腫瘤微環境的機械性質,如缺氧,通過與ROS(活性氧)相互作用穩定缺氧誘導因子,可以促進CSC的存活和轉移潛能。[77 ]

經歷EMT的腫瘤細胞可能是轉移性癌細胞或甚至轉移性CSCs的前體。[79]在侵襲邊緣胰腺癌,CD133的子集+ CXCR4 +(對於CXCL12受體趨化因子也稱為SDF1 配體)的細胞中所定義。這些細胞的遷移活性顯著高於其對應的CD133 + CXCR4 -細胞,但都顯示相似的腫瘤發育能力。[80]此外,所述的抑制CXCR4受體減少轉移潛能,而不會改變致瘤能力。[81]

兩相表達模式[ 編輯]

在乳腺癌中,CD44 + CD24 – /低細胞可在轉移性胸腔積液中檢測到。[45]相比之下,CD24的數量增加+細胞已經在乳腺癌患者遠處轉移鑑定。[82]可能的是,CD44 + CD24 – /低細胞最初轉移並在新的位點改變它們的表型和經歷有限的分化。[83]兩相表達模式假說提出了兩種形式的癌症幹細胞 – 靜止(SCS)和移動(MCS)。SCS嵌入組織中,並在整個腫瘤進展中持續存在於差異區域。MCS位於腫瘤 – 宿主界面。這些細胞顯然是通過採集瞬態EMT從SCS得到的(圖7)。[84]

 

圖7:遷移癌症幹細胞(MSC)的概念。固定的癌症幹細胞嵌入起始癌,這些細胞在腫瘤的分化中心區域是可檢測的。惡性腫瘤的重要一步是在靜止的癌症幹細胞(SCS)中誘導上皮間質轉化(EMT),這些細胞遷移或遷移癌症幹細胞。MCS細胞不對稱分裂。一個子細胞開始增殖和分化。其餘的MCS在進行新的不對稱分裂之前移動了很短的距離,或者開始通過血管或淋巴管傳播並產生轉移。

意義[ 編輯]

CSC對癌症治療有影響,包括疾病鑑定,選擇性藥物靶標,預防轉移和乾預策略。

治療[ 編輯]

體細胞幹細胞天然對化學治療劑具有抗性。它們產生各種泵(如MDR [ 引證需要 ]),該泵出藥物和DNA修復蛋白。它們的細胞週期變慢(化療藥物自然地靶向快速復制細胞)。[ 引證需要 ]從正常幹細胞發育也可以產生這些蛋白質,這可能會增加它們對化療耐藥的CSCs。然後,存活的CSCs重新植入腫瘤,導致復發。[85]

定位[ 編輯]

選擇性靶向CSCs可能可以治療侵襲性,不可切除的腫瘤,以及預防轉移和復發。[85]假設表明,在CSC消除後,由於分化和/或細胞死亡,癌症可能退化。[ 引證需要 ]是CSC的,因此需要消除不清楚腫瘤細胞的分數。[86]

研究尋找特異性標記[18]和區分CSCs與其他標記的蛋白質組學和基因組腫瘤標誌。[87] 2009年,科學家確定了複合鹽黴素,相對於常用的化療藥物紫杉醇,選擇性地將小鼠乳腺CSCs的比例降低了100倍以上。[88]一些類型的癌細胞可以通過鹽黴素生存治療自噬,[89] ,由此細胞使用酸性細胞器如溶酶體降解和回收某些類型的蛋白質。使用自噬抑製劑可以殺死通過自噬存活的癌症幹細胞。[90]

細胞表面受體白細胞介素-3受體α(CD123)在急性骨髓性白血病(AML)中的CD34 + CD38-白血病幹細胞(LSC)上過表達,但在正常的CD34 + CD38- 骨髓細胞上過表達。[91]用CD123特異性單克隆抗體治療攜帶AML的移植的NOD / SCID小鼠,其將歸巢於骨髓的LSCs受損,並減少了總體AML細胞再灌注,包括次級小鼠接受者中LSCs的比例。[92]

2015年的研究包裝了miR-34a和碳酸氫銨的納米顆粒,並在小鼠模型中將其遞送到前列腺CSCs。然後用近紅外激光照射該區域。這導致納米顆粒在大小上膨脹三次或更多,破壞了內體並將RNA分散在細胞中。miR-34a可以降低CD44的水平。[93 ]

路徑[ 編輯]

用於靶向CSCs的新藥的設計需要了解調節細胞增殖的細胞機制。該領域的第一進展是用造血幹細胞(HSCs)和它們在白血病中轉化的對應物進行的,其中CSCs的來源被最好地理解。許多器官的干細胞具有與白血病衍生的HSC相同的細胞途徑。

正常的干細胞可以通過調控其增殖和分化途徑或通過誘導癌蛋白活性而轉化為CSC 。

BMI-1 [ 編輯]

所述梳組 轉錄 阻遏 BMI-1被發現作為共同的原癌基因活化淋巴瘤[95]和以後顯示出調節造血幹細胞。[96] BMI-1的作用已經在神經幹細胞示出。[97]該途徑似乎是活躍在CSC的小兒 腦腫瘤。[98]

Notch [ 編輯]

所述Notch途徑在控制為若干細胞類型包括造血,神經和乳腺幹細胞增殖中起作用[99]的SC。該途徑的成分已被建議在乳腺癌基因作用[100]和其他腫瘤。

涉及轉錄因子Hes3的Notch信號通路的分支調節許多具有從成膠質細胞瘤患者獲得的CSC特徵的培養細胞。[101]

聲刺猬和Wnt [ 編輯]

這些發展途徑是SC調節劑。[102]這兩種聲波刺猬(SHH)和Wnt信號傳導途徑在腫瘤中通常被超活化和是必要的,以維持腫瘤生長。然而,由SHH調節的Gli轉錄因子以其高度表達的膠質瘤為名。兩路之間存在一定程度的串擾,它們通常一起被激活。[103]相反,在結腸癌刺猬蛋白信號似乎拮抗的Wnt。[104]

有聲刺猬阻滯劑可用,如環巴胺。水溶性環巴胺在癌症治療中可能更有效。DMAPT,的一種水溶性衍生物小白菊內酯,誘導氧化應激和抑制NF-κB信號傳導[105]對於AML(白血病)和可能的骨髓瘤和前列腺癌。端粒酶是CSC生理學的研究對象。[106] GRN163L(Imetelstat)最近開始試驗靶向骨髓瘤幹細胞。

即使正常受體沒有接收到信號,Wnt信號可以通過下游致癌基因和腫瘤抑制基因的突變變得永久地激活而變得與常規的刺激無關。β-連環蛋白結合轉錄因子如蛋白質TCF4,並且組合使分子激活必需的基因。LF3 在體外,細胞系中強烈地抑制這種結合,並在小鼠模型中降低腫瘤生長。它阻止複制並降低遷移能力,而不影響健康細胞。治療後沒有癌幹細胞殘留。該發現是“ 合理藥物設計 ” 的產物,涉及AlphaScreens和ELISA技術。[107

發佈留言

關閉選單
×
×

購物車